2023년 09월 26일 (화) 오후 4시
연사: 삼성서울병원/성균관대 의대 안과 김상진 교수님
제목: Gene Therapy for Inherited Retinal Degeneration
초록: 유전성망막변성(Inherited Retinal Degeneration, IRD)은 유전자 변이에 의해 photoreceptor cell, retinal pigment epithelium 등의 변성으로 시기능을 점차 상실하게 되는 진행성 질환으로 retinitis pigmentosa, Stargardt disease 등 다양한 양상으로 나타날 수 있다. 과거에는 치료 방법이 전무했으나, 유전자 치료, visual cycle modulator, 줄기세포 치료제, optogenetics 등 다양한 방법으로 치료가 시도되고 있다. 이들 중 유전자 치료에 대해 대상 질환, 대상 유전자 선정, 개발 현황, 실제 치료 과정 등에 대해 다루고자 한다.

- 망막 유전자 치료제 개발 현황

Gene augmentation (replacement)은 주로 열성 유전하는 유전성 망막변성에서 기능에 결함이 있는 유전자를 대체하기 위해 정상 유전자를 AAV(adeno-associated virus) 벡터 등을 이용하여 해당 망막 세포에 전달하여 기능을 하게 함으로써 치료 효과를 기대하는 방법이다. 최초로 승인된 유전자치료제인 Luxturna(럭스터나)가 이와 같은 원리를 이용한 치료제이며, 현재 임상시험중인 choroideremia, X-linked RP (RPGR gene) 유전자 치료제 등이 같은 원리를 이용한 것으로 그동안 가장 활발히 개발이 진행된 방식이다. 현재 임상시험중인 또 다른 유전자치료 방법으로는 gene editing, anti-sense oligonucleotide 등을 이용한 방법으로 이는 변이가 일어난 부분을 제거 또는 교정하여 치료 효과를 기대하는 방식이다. 

그동안 여러 유전망막변성 유전자 치료제의 임상시험이 이루어지거나 시도되어 왔다. 대상 질환(유전자)들로는 Choroideremia (CHM), RP (RPGR, PDE6B, NR2E3, RLBP1, RHO, USH2A 등), Leber's Congenital Amaurosis (CEP290), Achromatopsia (CNGA3, CNGB3), X-linked Retinoschisis (RS1) 등이 있다. 최근 수년 사이에 몇몇 임상시험은 목표한 효과를 달성하지 못해 중단되기도 했으나, 몇몇 치료제들은 희망적인 결과를 보여 앞으로 수년 이내에 유전자치료제가 더 승인을 받을 수 있을 것으로 기대하고 있다.

- RPE65-associated retinal dystrophy와 Voretigene Neparvovec-rzyl (Luxturna^TM)

RPE65 변이에 의한 망막변성은 Leber's Congenital Amaurosis, Retinitis Pigmentosa, early-onset retinal dystrophy 등으로 기술되어 왔으며, 국내에서는 정확한 통계는 없으나 유전성망막변성 환자 중 0.5% 미만으로 매우 드물 것으로 추정된다. RPE65 변이에 의한 망막변성의 증상 등 표현형은 다양하여 스펙트럼이 넓으나, 대체로 증상이 어려서부터 일찍 나타나고, 야맹증이 어려서부터 매우 심하며, 어려서부터 최대교정시력이 불량하고, 안구진탕이 상당히 흔한 특징을 보인다. 안저검사에서는 어려서는 별다른 이상이 없는 경우가 많아 단순히 약시, 야맹증으로만 오인되기 쉽다.

2017년 미국에서 RPE65 유전자 변이에 의한 망막변성에 대한 유전자 치료제 럭스터나가 최초로 허가되었으며, 국내에서는 2021년에 식약처 허가를 받았으나 2023년 3월에 비급여로 결정되어 현재까지 환자 투여가 어려운 실정이다. 이 치료제는 AAV2 vector를 이용한 치료제로 임상시험에서 유의미한 광감수성 개선 효과와 시야의 개선을 보였으며, 이후 진행된 추적관찰 연구에서 4년 정도까지도 시기능 개선 효과가 계속 유지됨이 확인되었다. 이후 장기 추적 조사도 현재 진행되고 있다.